温医大陈江帆/郭卫团队揭示腺苷受体的抗抑郁作用

近日，眼视光学院（生物医学工程学院）、附属眼视光医院在抑郁相关领域取得新的研究进展，陈江帆/郭卫团队在Nature Communications发表题为“Lateral septum adenosine A2A receptors control stress-induced depressive-like behaviors via signaling to the hypothalamus and habenula ”的论文，首次揭示并阐明了异常高表达的外侧隔区（Lateral septum，LS）腺苷A2A受体（adenosine A2A receptors，A2AR）可导致抑郁的发生，这种作用主要是通过增加A2AR阳性神经元活性，进而抑制周围神经元活性，并通过协调下丘脑和外侧缰核神经环路而实现。

根据世界卫生组织2017年发布《抑郁症和其他常见精神障碍》报告所述，目前全球范围内约有3亿人罹患抑郁症；从 2015 年开始，在全球范围内，抑郁症已成为造成非致命性健康损失的最大单一因素。而抑郁症发生的神经和分子机制并不明确，目前用于治疗的经典抗抑郁药物主要从病理机制出发，通过提高神经递质浓度来改善症状，存在诸多缺点。因此，在抑郁症的预防、诊断和治疗等多个阶段都需要更加广泛和深入的研究。流行病学调查发现，咖啡因作为最广泛使用精神活性物质，亦被证实适量饮用咖啡可降低抑郁症的发生和自杀的风险。这种现象认为是咖啡因通过拮抗腺苷A2A受体（A2AR）而实现的，但是具体的神经机制尚不清晰。

腺苷A2A受体（A2AR）是 G 蛋白偶联受体(GPCR)，属于嘌呤能受体家族成员，已有研究表明其在帕金森氏病、脑缺血、睡眠调节、认知功能等生理病理过程中发挥重要作用，因此成为药物开发的重要靶点。多项流行病学、遗传学和药理学研究结果均表明腺苷A2AR作为一种重要的神经调节受体在抑郁症的发生中发挥着调控作用。

外侧隔区（LS）位于两侧侧脑室之间，与前额叶皮层、海马、下丘脑等区域存在神经纤维联系，是脑内重要的枢纽结构。大量研究发现，外侧隔区（LS）在情绪信息的处理以及调控应激行为过程中发挥至关重要的作用。

在该团队此前研究中，通过利用基因编辑技术构建的腺苷A2AR标签小鼠（A2AR-tag小鼠），发现了A2AR在外侧隔区（LS）中的表达。

本研究进一步发现异常高表达的外侧隔区（LS）腺苷A2A受体（A2AR）可导致抑郁的发生。

为了进一步阐明外侧隔区腺苷A2A受体（LS A2AR）调控抑郁的机制，课题组利用膜片钳技术确定了一个LS GABAergic A2AR阳性神经元亚群，并发现激活LS A2AR可增加LS-A2AR阳性神经元放电，并抑制其周围LS神经元的活性。并通过A2AR-tag小鼠结合病毒示踪实验发现了LS-A2AR阳性神经元主要投射到外侧僵核（Lateral habenula, LHb）及背内侧下丘脑（Dorsal medial hypothalamus, DMH）区域。

研究团队进一步通过光遗传学分别调控投射到外侧僵核的LS-A2AR阳性神经元（LS-A2AR+→LHb）或投射到背内侧下丘脑的LS-A2AR阳性神经元（LS-A2AR+→DMH）通路可以实现对小鼠抑郁样行为的调控。

此外，该课题组在两种抑郁样小鼠模型中均发现了隔区A2AR的特异性上调，通过调节LS A2AR可实现对小鼠抑郁样行为的调控。最后，通过脑区特异性给药，证实了腺苷A2AR拮抗剂KW6002对于小鼠抑郁样行为的逆转作用。

这项研究首次揭示了LS A2AR通过直接投射到LHb和DMH来介导抑郁样行为，完善了A2AR调控抑郁的神经环路机制。同时证实了LS A2AR对抑郁调控的充分必要性。目前已知A2AR拮抗剂伊曲茶碱已于2019年被美国FDA批准上市用于帕金森病的治疗。因此，鉴于A2AR拮抗剂的临床安全性，该研究为用靶向LS-A2AR信号来治疗抑郁症提供了可能。

陈江帆教授、郭卫助理研究员为通讯作者，眼视光学院（生物医学工程学院）2019级博士研究生望牟燃，附属第二医院李培军研究员、2021级硕士研究生李泽文为共同第一作者。

该研究获得国家自然科学基金项目、浙江省自然科学基金项目、眼视光学与视觉科学国家重点实验室项目的支持。

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温州医科大学

作者 | 望牟燃 滕陈政

来源 | 眼视光学院（生物医学工程学院）

附属眼视光医院

初审 | 温彬彬

终审 | 周恩红

排版 | 二師妹飽了

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